Jen-Shyang Ni
- 2021年10月2日
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[轉] Buchwald偶聯如何高效選擇催化劑

Stephen L. Buchwald 是美國麻省理工學院的化學家和Camille Dreyfus化學教授。他因參與Buchwald-Hartwig胺化的開發以及促進該反應和相關轉化的二烷基聯芳基膦配體家族的發現而聞名。他分別於2000年和2008年當選為美國文理科學院院士和美國國家科學院院士。

1. Buchwald配體之特徵

Buchwald配體是指一類聯苯類單膦配體，一般為雙烷基膦配體。該類配體由於下面芳基的位阻作用，增加了膦配體的穩定性，不容易被空氣氧化。該類配體的發展經過了以下過程：最初的配體是 JohnPhos，增加下面芳基的位阻，發展了 DavePhos、SPhos、RuPhos、XPhos等，進一步增加上面芳基的位阻，發展了BrettPhos等配體。

研究表明，在一些情況下，當P與Pd發生配位時，第二個芳基和Pd之間也有配位作用，由於位阻作用，該類配體與Pd形成PdL₁為參與反應的活性催化劑。

2. C-N偶聯反應中反應條件選擇之一般原則

反應中的鈀源影響活性催化劑的形成。配體在氧化加成、胺絡合、還原消除過程中起作用。鹼在脫質子過程中起作用，同時會影響反應底物中官能團的相容性。

Buchwald類配體通過以下幾點影響催化劑的反應活性：

增加膦上烷基的電子雲密度可以促進氧化加成；增加膦上烷基的位阻可以促進還原消除;
增加上、下兩個芳基的位阻（例如 Brettphos）可以促進還原消除；
增加下面芳基的位阻可以促進PdL₁ 形成，該中間體與相應的PdL₂相比，在氧化加成過程中有較高的活性；
在下面芳基的2,6-位引入取代基，可以避免環鈀類中間體的形成，從而提高活性（例如 XPhos）;

Pd源的選擇

反應中可以直接使用Pd(0)，常見的如Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂。在一些情況下，因為dba在反應過程中仍可能與Pd之間有絡合作用，會降低反應的效率。也可以使用Pd(II)，常見的如Pd(OAc)₂。

Pd(0)是反應中真正的催化劑，若反應中使用的是Pd(II)催化劑，必須還原為Pd(0)才能參與催化循環。常見的還原Pd(II)的方法有如下幾種：

（A）由反應體系中存在的胺還原

當與胺的N相連的C上有H原子（α-H）時，Pd(0)可以由該種方式生成。同樣的，反應中使用含有α-H的醚類溶劑也可以將Pd(II)通過類似的機理還原為Pd(0)。當反應中的胺沒有α-H時，有時通過加入Et₃N來實現Pd(II)的還原。

（B）由膦配體還原

通過該種方式的活化，反應中必須加入過量的膦配體。位阻較大的膦配體還原Pd(II)的過程較緩慢，可以通過加入催化量的H₂O來加速該過程（Org. Lett. 2008, 10, 3505-3508）。

（C）加入催化量的PhB(OH)₂還原

該種方法通過 PhB(OH)₂與Pd(II)發生轉金屬，進而還原消除得到Pd(0)。

（D）Buchwald類前體催化劑

該類前體催化劑是Pd(II)，體系中的鹼可將其直接還原。而且重要的是，該類催化劑產生的Pd(0)即是參與催化循環的活性催化劑。當使用催化劑量較小或者加熱反應時，需要加入額外的配體來穩定活性催化劑。

溶劑的選擇

（A）甲苯是C-N偶聯反應的常用溶劑。

（B）醚類溶劑，如二氧六環、THF、DME也被采用。

（C）當使用K₂CO₃、K₃PO₄、KOH等無機鹼時，由於溶解性問題，ᵗBuOH是好的溶劑。

（D）極性非質子性溶劑如DMF、DMSO、DMA在一些例子中也有所應用。

鹼的選擇

（A）NaOᵗBu/ Toluene是常見的鹼溶劑組合；

（B）LiHMDS的使用能兼容底物中的很質子性官能團，如醇、羧酸等。

（C）較弱的無機鹼，如K₂CO₃、K₃PO₄、Cs₂CO₃可提高底物中官能團的兼容性，在醯胺類的芳基化反應中應用較多。（由於溶解性的問題，建議將無機鹼研磨後使用效果更好。）

3. 根據反應底物的特征選擇不同的催化劑

根據不同的親核試劑，將分為胺、含氮雜環的N、醯胺（包括磺醯胺、氨基甲酸等）分別進行描述。

（Ａ）胺為親核試劑

很多配體對芳基氯化物和胺類的偶聯反應有效。常見的有 JohnPhos、DavePhos、SPhos、XPhos等。

Example 1：JohnPhos、DavePhos等在芳基氯化物和芳基-OTf的C-N偶聯中的應用。

一般不含官能團的氯化物可以選擇 NaOᵗBu為鹼，甲苯為溶劑，反應速度較快，且催化劑用量低。
當底物中有酮、酯、硝基、氰基等官能團時，可選擇K₂CO₃或K₃PO₄等較弱的鹼，但催化劑用量也要提高。

Example 2：XPhos在芳基氯化物的C-N偶聯中的應用

XPhos是該反應的有效催化劑。不活潑的芳基氯化物，苯基磺酸酯類均可做為親電試劑。通過選擇合適的鹼，底物中酯、醯胺、氨基、羧酸等均可兼容（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655）。

Pd(OAc)₂為鈀源時，可通過加入H₂O參與Pd(0)的活化，親核性較弱的缺電子苯胺類與芳基氯化物可發生反應，該類反應的特點是反應時間短、催化劑用量低（Org. Lett. 2008, 10, 3505-3508）。

Example 3：雜環芳基鹵化物和苯胺類的偶聯反應

配體的2',6'位被取代的配體，如 XPhos、RuPhos、SPhos等在該類反應中有較好的活性，噻吩類（thiophenes）、5-Br嘧啶類（5-bromopyrimidine）、苯並噻唑類（benzoxazoles）、苯並嗯唑類（benzothiazoles），未經保護的吲哚類鹵化物（Haloindole）（需加入過量的強堿如 LHMDS）均可發生反應。2-Br嘧啶類（2-bromopyrimidine）的偶聯反應在該類條件下沒有成功（Org. Lett. 2005, 7, 3965-3968）。

XPhos或ᵗBu-XPhos為配體時，帶有自由氨基的吡啶類（pyridines）、吡唑類（pyrazoles）、嘧啶類（pyrimidines）也可發生反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523-6527）。

Example 4：雜環類氨基化合物的芳基化反應

以ᵗBu-XPhos為配體，吡啶類（pyridines）、吡唑類（pyrazoles）、嘧啶類（pyrimidines）、吡嗪類（pyrazine）、吲唑類（indazole）等含氮雜環的氨基可以與芳基鹵化物偶聯。底物中同時存在自由的雜環N（如吲哚-N）時，將優先-NH₂的C-N偶聯反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523-6527）。

Example 5：Buchwald類前體催化劑

在體系中鹼的作用下，該類催化劑可直接生成活性的催化劑，催化劑用量很少的情況下即可實現快速的C-N偶聯反應，反應甚至在室溫下即可發生（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6686-6687）。

Buchwald小組經過一系列的研究發現，配體 BrettPhos和前體催化劑1對大部分的一級胺的芳基化反應有效，而配體 RuPhos和前體催化劑2對大部分的級胺的芳基化反應有效。二級胺反應的活性順序為：5/6圓環狀二級脂肪族胺～N-甲基苯胺類＞N-烷基(大於甲基)苯胺類＞N-甲基芐胺＞N-甲基(鄰甲基苯基)胺＞非環狀二級胺。

當芳基氯化物或胺類底物中含有官能團，如酚、醇、醯胺、羧酸、酮、酯等時，選擇 LIHMDS或NaOᵗBu等較強的鹼，可實現偶聯。當底物中的官能團為非質子性，如酯類、酮類、醛類時，也可以選用較弱的鹼，如K₂CO₃（Chem. Sci. 2011, 2, 57-68）。

該類催化劑催化的雜環鹵化物的C-N偶聯反應見下，4-溴吡唑類（4-bromopyrazoles）、4-溴噻唑類（4-bromothiazole）、5溴嘧啶類（5-bromopyrimidine）成功與胺類偶聯。但是該催化劑在溴代異嗯唑類（bromo-isoxazoles）、咪唑類（imidazoles）、3/5-鹵代吡唑類（3,5-halopyrazoles）的反應中沒有催化活性。

當二級胺為親電試劑時，也有同樣的規律，即

當底物中含有質子性官能團時，選擇 LIHMDS為鹼；
含有一般的官能團時，使用 NaOᵗBu/THF系統或Cs₂CO₃/ ᵗBuOH即可。
降低催化劑用量或需要縮短反應時間時，推薦使用鹼性較強的 NaOᵗBu。

該催化體系在各種雜環氯化物和雜環類二級胺的偶聯反應中之應用參見下面例子：

（Ｂ）雜環體系中的N為親核試劑

Example 1：ᵗBu-XPhos和 Me₄ᵗBu-Xphos是吲唑類（indazole）、吡唑類（pyrazole）、(苯並)咪唑類（imidazole and benzimidazole）的有效催化劑（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523-6527）。

另外，卡賓類配體SIPr·HCI也是咪唑N-芳基化的有效配體（J. Org. Chem. 2002, 67, 8284-8286）。

（Ｃ）R-CO-NHR' 類N為親核試劑

雙齒膦配體 Xant-Phos是芳基碘化物和溴化物與醯胺偶聯的有效催化劑，但在芳基氯化物、芳基OTf、-OTs類化合物的反應中卻有所欠缺。Buchwald類配體在該類反應中表現出較高活性。與膦相連的苯環上引入取代基，如 Me₄ᵗBu-XPhos、BrettPhos可以阻止反應中生成κ²-醯胺-Pd絡合物（該絡合物的還原消除過程較慢），從而加速還原消除的過程來促進反應的發生。1°醯胺、內醯胺比非環狀2°醯胺更容易發生C-N偶聯。

Example 1：Me₄ᵗBu-XPhos配體的應用（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13001-13007）

以Pd(OAc)₂為催化劑，反應中加入H₂O生成Pd(0)的方法可以代替直接使用（Org. Lett. 2008, 10, 3505-3508）。

Example 2：Brettphos 比 Me₄ᵗBu-XPhos有更好的活性。ᵗBu-BrettPhos 比 BrettPhos有較好活性（Tetrahedron 2009, 65, 6576-6583）。

Example 3：烯基-OTf、-OTs、醯胺和氨基甲酸類C-N偶聯。ᵗBu-XPhos是該類反應的有效催化劑（Synthesis 2005, 3229-3234）。

Example 4：非環狀2°酰胺類的芳基化反應

非環狀2°醯胺類為親核試劑時，Cu(I)或Pd/XantPhos催化體系可以催化芳基碘化物，溴化物的C-N偶聯。通過降低Pd上的電子密度來促進轉金屬過程，即以 JackiePhos為配體，芳基氯化物可以與非環狀2°醯胺類發生偶聯（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16720-16734）。